“Nếu chúng ta muốn có tác động nào vào dịch bệnh đang lan tràn thì chúng ta phải hành động ngay”, Ole Søgaard, bác sĩ bệnh truyền nhiễm dẫn dắt nghiên cứu, cho biết.
Một nguyên nhân là các nhà nghiên cứu Đan Mạch có thể hành động rất nhanh là camostat mesylate đã được cấp phép tại Nhật Bản và Hàn Quốc để điều trị cho bệnh viêm tụy, một chứng viêm nhiễm trên tụy có tiềm năng gây chết người. Việc có đủ độ an toàn trong dữ liệu đã thuyết phục ủy ban đạo đức cấp phép cho ca thử nghiệm này.
Kevan Shokat, Trưởng khoa Tế bào và phân tử trường đại học California, San Francisco, và Nevan Krogan (trái), giám đốc Viện nghiên cứu Khoa học sinh học định lượng trao đổi về một loại thuốc điều trị coronavirus mới. Nguồn: ABC news
Pha thử nghiệm này đã vẽ ra một cách tiếp cận mới cho việc chống lại virus. Hàng nghìn nhà nghiên cứu trên khắp thế giới đang tìm hiểu các loại thuốc hiện có như các liệu pháp tiềm năng cho COVID-19, phần lớn họ đều trông chờ vào các thuốc kháng virus như remdesivir, vốn được phát triển để điều trị Ebola, hoăch Kaletra, một loại thuốc kết hợp chống lại HIV. Nhưng Nevan Krogan, một nhà sinh học phân tử tại trường đại học California, San Francisco, thấy cơ hội khác: “Virus này không thể tự sống đúng không? Nó cần gene và protein của chúng ta để sống và sao chép.” Camostat mesylate là một trong số các ứng viên thuốc ngăn ngừa được các tương tác này. Chúng không hướng đích đến virus mà là chúng ta, vật chủ.
Để nhận diện các loại thuốc đó, các nhà khoa học nghiên cứu “điệu vũ” phân tử đầy phức tạp giữa một virus và các tế bào vật chủ của chúng. Ví dụ, các nhà khoa học đã biết chi tiết cách các virus corona khác lây nhiễm một tế bào như thế nào. Đầu tiên, một protein gai trên bề mặt của virus bắt lấy một thụ thể của tế bào người, ACE2, sau đó một protein khác của người là TMPRSS2 tách protein gai, cho phép virus hợp nhất với tế bào và bắt đầu sao chép bên trong nó.
Camostat mesylate chặn TMPRSS2; trong bài báo trên Cell, nhà sinh học phân tử Stefan Pöhlmann của Trung tâm nghiên cứu động vật linh trưởng Đức và đồng nghiệp đã chứng tỏ thuốc này giữ cho SARS-CoV-2 khỏi lây nhiễm cho các tế bào phổi trong phòng thí nghiệm. Vai trò thông thường của TMPRSS2 trong cơ thể người vẫn còn chưa rõ ràng, Pöhlmann nói. Loại chúng khỏi gene trên chuột dường như khiến chuột không bị nhiễm nữa.
Các bệnh nhân trong pha thử nghiệm tại Đan Mạch sẽ được nhận hai viên thuốc loại 100 milligram hoặc một giả dược ba lần một ngày trong năm ngày liên tiếp, lượng liều cao nhất được phép trao cho bệnh nhân viêm tụy ở Nhật Bản, và sau đó theo dõi các triệu chứng của họ. Liệu thuốc này sẽ chạm đến tế bào phổi mà virus hướng đến hay không vẫn còn là câu hỏi lớn. “Chúng ta có thể hi vọng là đây chính là trường hợp này,” Pöhlmann nói.
Các nhà nghiên cứu Đan Mạch đang lập kế hoạch để 180 bệnh nhân tham gia pha thử nghiệm này, với phân tích đầu tiên sau khi hoàn tất thời gian thử nghiệm và một tháng sau đó. Họ có thể biết liệu thuốc có hiệu quả trong vòng ba tháng không, Mads Kjølby, một nhà nghiên cứu tại trường đại học Aarhus và cũng tham gia vào nghiên cứu lâm sàng này, nói
Phòng thí nghiệm của Krogan đang trông chờ những protein trong tế bào người khác mà virus có thể lợi dụng. Để tìm thấy các protein đó – tiềm năng cho thuốc nhắm đích, phòng thí nghiệm của ông đã gắn một phân tử có khả năng loại protein khỏi virus, sau đó đặt các protein đó vào tế bào người, dùng nó như vật thu hút để đặt bất kỳ protein người nào mà chúng gắn với, và khôi phục chúng.
Phòng thí nghiệm của Krogan bắt đầu thực hiện nghiên cứu này từ ngày 24/1/2020, hai tuần sau khi trình tự gene đầu tiên SARS-CoV-2 được công khai trên ngân hàng gene. Một vài ngày sau đó, khi có bằng chứng rõ ràng là virus này đã lan tới California, Krogan nhận thấy thời gian đã hết. “Tôi tới phòng thì nghiệm và nói với mọi người là hãy dừng những việc đang làm để có thể tập trung suốt ngày đêm vào nghiên cứu này”, ông nói. Phòng thí nghiệm đã tạo ra một ít dữ liệu trước khi trường đóng cửa vào ngày 18/3/2020. “Đây thực sự là một cuộc chạy đua với thời gian.”
Trong một tiền ấn phẩm xuất bản trên bioRxiv vào ngày 22/3/2020, Krogan và một nhóm nghiên cứu gồm hàng chục nhà nghiên cứu quốc tế đã trình bày kết quả của họ: 332 protein trong tế bào người mà SARS-CoV-2 hướng tới. “Virus này thò ‘xúc tu’ của mình vào hầu hết các quá trình sinh học quan trọng,” Krogan nói, bao gồm sao chép DNA, túi dịch tiết tế bào và khung tế bào.
Với nhiều protein, “không có giải thích rõ ràng tại sao virus này có thể cần chúng,” đồng tác giả Marco Vignuzzi, một nhà vi trùng học tại Viện Pasteur Paris, cho biết. Một số có thể đơn giản là lỗi nhưng nhiều protein trong tế bào người có rất nhiều chức năng và không phải tất cả những chức năng ấy đều được rõ. “Virus này có thể là ‘lợi dụng’ điều này để tấn công và khiến nó làm những điều mà thông thường nó không làm,” Vignuzzi nói.
Sau khi lục lọi tài liệu và hỏi các nhà khoa học khác trên thế giới, nhóm nghiên cứu cũng đã nhận diện được 69 loại thuốc có tương tác với 66 trong số các protein đó. Một trong số chúng là camostat mesylate và một có thành phần gần với nó là nafamostat mà có tác động với TMPRSS2 nhưng được dùng trong tĩnh mạch. Một loại khác là chloroquine (và hợp chất ‘chị em’ hydroxychloroquine), một loại thuốc từng thu hút được sự chú ý của các nhà nghiên cứu là có thể hiệu quả với COVID-19 ngay cả khi chưa được chứng minh. Chloroquine làm giảm tính a xít trong nhân đơn bào (endosomes), các khoang mà tế bào sử dụng để xử lý vật liệu từ ngoài vào và thứ mà các coronavirus có thể dùng thay thế cho thụ thể ACE2 để bám vào một tế bào.
Hiện tại mới chỉ một tuần sau khi nhóm nghiên cứu của Krogan tập hợp danh sách và các nhà khoa học mới bắt đầu thử nghiệm tất cả các loại thuốc trong nuôi cấy tế bào, bao gồm nhiều loại thuốc chữa ung thư và haloperidol, một hợp chất sử dụng để điều trị bệnh tâm thần phân liệt. “Đây là một bộ dữ liệu quan trọng,” John Young, một người phụ trách các bệnh truyền nhiễm tại Roche Pharmaceutical Research& Early Development, nơi đầu tư một phần vào công trình của Krogan. “Mọi công ty trên thế giới giờ đang trông chờ vào dữ liệu này và nghĩ về những gì có ý nghĩa cho điều trị.”
Young cảnh báo là các thuốc hướng đích đến đối tượng chủ thường có xu hướng gây ảnh hưởng xấu hơn các liệu pháp điều trị hướng đến virus. “Bởi vì anh đang hướng đến đích đến là đối tượng chủ, đánh vào chức năng của tế bào chủ, nó cũng làm tăng nguy cơ rủi ro.” Krogan hi vọng việc tập trung vào các loại thuốc đã được phê duyệt như camostat mesylate, sẽ làm giảm đi nguy cơ đó.
Mặt khác, virus dường như ít có xu hướng phát triển kháng thể với các liệu pháp này bởi các protein được hướng đích đã được mã hóa trong hệ gene người chứ không phải virus. (Kháng thể là vấn đề lớn với kháng virus trong HIV, cúm và nhiều loại bệnh khác). Nếu các nhà nghiên cứu kiểm soát để hướng đích một protein trong tế bào người là trung tâm của những lây nhiễm coronavirus, nó có thể thậm chí dẫn đến một biện pháp trị liệu rộng hơn, Krogan nói. “Sau đó anh có thể có một phương thức điều trị cho cả COVID-22 hay COVID-24 hoặc bất kỳ loại virus nào.”
Nếu có bất kỳ sản phẩm hứa hẹn nào đó trong phòng thí nghiệm thì việc đưa chúng vào thử nghiệm lâm sàng càng nhanh càng tốt. Trong số 69 thuốc, có 27 loại đã được phê chuẩn, 14 đang thử nghiệm lâm sàng, và 28 dang được thử nghiệm tiền lâm sàng. Phần lớn đều là thuốc mới được nhận diện được khả năng cản trở virus, Stanley Perlman, một nhà nghiên cứu về coronavirus tại trường đại học Iowa, nói. “Có thể là nó hữu dụng nhưng có thể tương tự như remdesivir, chúng hầu như chỉ có tác dụng vào đầu thời kỳ lây nhiễm hoặc không giúp gì được nhiều,” ông lưu ý.
Perlman nói sự kết hợp nhiều loại thuốc với dạng điều trị nhắm đích vào tế bào chủ có thể suy yếu hệ miễn dịch. Cách tiếp cận này có thể được coi là nghịch lý nhưng hệ miễn dịch tự nó có thể biết nguyên nhân ảnh hưởng đến phổi của COVID-19 khi nó chống lại sự lây nhiễm, theo Susanne Herold, một chuyên gia về nhiễm trùng phổi tại trường đại học Giessen ở Đức. “Nếu đánh bại được virus này mà không cần đến sự phản hồi của hệ miễn dịch chủ, anh có thể không làm thay đổi được bất cứ điều gì,” Perlman giải thích. “Nếu anh ‘hạ thủ’ phản hồi hệ miễn dịch chủ mà không cần đến sự can thiệp của virus, anh có thể làm tăng cường sự sao chép của virus, vốn sẽ là một vấn đề thực sự.”
Các nhà nghiên cứu đang trông chờ một số hợp chất làm giảm bớt sự phản hồi miễn dịch. Họ đang cố gắng tìm ra, ví dụ liệu việc sử dụng các kháng thể để ngăn interleukin 6 hoặc bổ sung thành phần 5, hai phân tử tín hiệu đóng vai trò trong phòng vệ của miễn dịch ở người, có thể giúp người bệnh. Sự nguy hiểm là việc làm suy yếu hệ miễn dịch có thể khiến bệnh nhân mẫn cảm với các lây nhiễm khác, Herold lưu ý – ví dụ là các nhiễm khuẩn phổi.
Dù có bao nhiêu cách tiếp cận hiệu quả, tinh thần của nhóm hợp tác và tốc độ khám phá vẫn là tín hiệu tốt trong thời kỳ đen tối, Krogan nói. “Chúng tôi đã tải giải trình tự gene virus từ 24/1.2020 và chỉ hai tháng sau chúng tôi đã xét nghiệm thuốc ở Paris. Đây đúng là chuyện siêu thực!”
Nguồn: https://www.sciencemag.org/news/2020/04/these-drugs-don-t-target-coronavirus-they-target-us
